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Antworten von Pfizer  auf Fragen der Redaktion des Magazins "Die Story" und des Handelsblatts zu den neuen Gerinnungshemmern 

Das Handelsblatt und der WDR haben gemeinsam zu den neuen Gerinnungshemmern in der Schlaganfallvorsorge (so genannte „Neue orale Antikoagulanzien“ oder „NOAKs“) recherchiert. Die Fernseh-Reportage "Die Story" wird am 9. November 2016 ausgestrahlt. Die Autoren haben auf Anfrage von Pfizer unten stehende Antworten zu unserem Gerinnungshemmer Eliquis erhalten. Wir dokumentieren hier die Fragen und Antworten im Original, um diesen Teil der Recherche-Arbeit für alle Interessierten nachvollziehbar zu machen:

1. Wurden in der Eliquis-Zulassungsstudie Patienten ohne Monitoring mit Patienten verglichen, bei denen Blutgerinnungstests durchgeführt wurden?

2. Wenn nein, warum nicht?

3. Wenn ja, was war das Ergebnis?

Insgesamt sieben Phase-III-Studien liegen der Zulassung von Eliquis in den verschiedenen Anwendungsgebieten zugrunde, nicht nur eine. *

Am Beginn der klinischen Entwicklung von Eliquis, die durch detaillierte Vorgaben der Zulassungsbehörden streng geregelt ist, standen sogenannte Dosisfindungsstudien, anhand derer die richtigen Dosierungen für die späteren großen klinischen Studien identifiziert wurden. Neben den heute zugelassenen Dosierungen wurde dabei die Erkenntnis gewonnen, dass regelmäßige Blutgerinnungstests bei der Therapie mit Eliquis nicht notwendig sind.

In allen Zulassungsstudien wurde Eliquis mit der jeweils aktuellen Standardtherapie verglichen. Bei allen Patienten unter Standardtherapie, bei denen ein Gerinnungstest (Monitoring) notwendig war,  wurde dieser natürlich regelmäßig durchgeführt. Für die Patienten unter Eliquis sind Blutgerinnungstests grundsätzlich nicht nötig. Das ist ein entscheidender Vorteil für Ärzte und Patienten bei der Anwendung von Eliquis.

Die herausragenden klinischen Ergebnisse – insbesondere deutlich weniger schwere Blutungen unter Eliquis im Vergleich zur Standardtherapie mit Vitamin-K-Antagonisten (ARISTOTLE: 31% relative Risikoreduktion, AMPLIFY: 69% RRR) – lassen die Frage nach einem regelmäßigem Gerinnungstest bei der Behandlung mit Eliquis nicht sinnvoll erscheinen. Zu diesem Ergebnis kam auch die Europäische Arzneimittelagentur EMA.

4. Experten glauben, dass regelmäßige Blutgerinnungstests dazu führen würden, dass sich schwere Nebenwirkungen bei den NOAKs, speziell auch bei Eliquis, reduzieren ließen. Dass Eliquis also noch sehr viel sicherer würde. Was hält Pfizer davon?

Die Frage, ob regelmäßige Blutgerinnungstests bei Eliquis notwendig sind oder nicht, haben wir im Laufe der Entwicklung des Medikaments untersucht und mit wissenschaftlichen Experten diskutiert.  Für den Faktor Xa-Hemmer Eliquis gibt es keine wissenschaftlichen Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass regelmäßige Blutgerinnungstests notwendig sind oder sich auf das Behandlungsergebnis auswirken.

Zu diesem Ergebnis kommt auch die Europäische Arzneimittel Agentur (EMA), die der Frage nach der "Rolle der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik-Messungen bei NOAKs" nachgegangen ist. Die Behörde kam zum Schluss, dass Spiegelmessungen bei NOAKs nicht sinnvoll sind. Die Ergebnisse sind auf der Internetseite der EMA abrufbar:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/events/2015/08/event_detail_001181.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3

5. Wie hoch ist die Zahl der Klagen, die zurzeit weltweit wegen Eliquis erhoben werden?

Wir machen grundsätzlich keine Angaben über die Anzahl von Rechtsstreitigkeiten zu unseren Medikamenten. Daran hat sich seit Ihrer letzten Anfrage nichts geändert.

6. Kläger in den USA werfen Pfizer unter anderem vor, dass Eliquis für den Tod von Angehörigen verantwortlich sei oder für eigene schwere Blutungen. Wie reagiert Pfizer auf diese Vorwürfe?

Wie bei Ihrer letzten Anfrage deutlich gemacht, entbehren die von den Klageanwälten in den USA geltend gemachten Forderungen aus unserer Sicht jeder Grundlage. In der von der Food and Drug Administration (FDA) genehmigten Fachinformation zu Eliquis werden Nutzen und Risiken des Medikaments seit der Zulassung in den USA im Jahr 2012 stets exakt und sachgemäß angegeben. Bristol Myers-Squibb und Pfizer stehen hinter Eliquis und werden dieses Medikament in solchen Gerichtsverfahren entschieden verteidigen.

7. Kritiker wie etwa der Vorsitzende der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Ludwig halten den Boom der NOAKs für ein Produkt der massiven Werbeanstrengungen der Pharmakonzerne, auch von Pfizer. Sie beklagen, dass pharmagesponserte Fortbildungen und das Unterwandern von Leitlinien durch pharmafinanzierte Wissenschaftler dazu geführt hätten, dass Ärzte viel zu häufig die NOAKs verschreiben – obwohl diese erst dann zum Einsatz kommen sollten, wenn Patienten etwa Marcumar/Coumadin nicht vertragen. Was sagen Sie dazu?

Unserer Wahrnehmung nach wird Eliquis aufgrund seiner gut dokumentierten medizinischen Vorteile verschrieben. Für Eliquis gilt: Es ist effektiv, bietet eine signifikant höhere Schlaganfallrisiko-Reduktion bei Vorhofflimmern als die bisherige Standardtherapie, hat ein signifikant geringeres Blutungsrisiko  gegenüber der Standardtherapie und ist einfach in der Handhabung.

Eliquis hat die Prophylaxe von Schlaganfällen und anderen thrombotischen Ereignissen bei Vorhofflimmern und Thrombosen wirksamer, anwenderfreundlicher und vor allem sicherer gemacht. Viele medizinische Fachgesellschaften empfehlen aus diesen Gründen die Verwendung von NOAKs und sehen diese Medikamente heute als Standardtherapie bei der Prophylaxe von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern und bei der Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien. Erst im August dieses Jahres wurde Eliquis erneut in den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie als sogenannte First-Line-Therapie empfohlen.

Wir können versichern, dass wir uns bei Fortbildungen und der Vermarktung von Eliquis an die Vorgaben des Heilmittelwerbegesetzes und die Verhaltensrichtlinien des Vereins „Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e. V.“ (FSA) halten. Von einer Unterwanderung der Leitlinien kann nicht gesprochen werden. Die Entscheidungen der Leitlinienkommissionen sind unabhängig. Die Zusammensetzung und Prozesse der Leitlinienkommissionen sichern eine neutrale und unabhängige Bewertung verschiedener Therapieansätze. Siehe dazu beispielhaft:

http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html

Die Empfehlungen von Leitlinienkommissionen basieren insbesondere auf den Ergebnissen großer randomisierter Studien (auch von pharmazeutischen Unternehmen), denn damit wird die wissenschaftliche Grundlage für oder wider den Einsatz von Medikamenten oder medizinischen Verfahren gelegt. Ein gutes Beispiel hierfür ist die Eliquis-Studie AVERROES, nach deren Veröffentlichung der Einsatz von ASS zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern obsolet und deshalb nicht länger von den Fachgesellschaften in Leitlinien empfohlen wurde. Es erübrigt sich darauf hinzuweisen, dass Planung, Durchführung, Auswertung und Publikation dieser Studien strengen unabhängigen Regularien unterworfen waren und sind.

8. Kritiker behaupten, dass 3,5 Prozent von 100-NOAK-Patienten schwere innere Blutungen bekommen. Was sagen sie dazu?

Das können wir für Eliquis nicht bestätigen. Grundsätzlich ist ein Blutungsrisiko durch Gerinnungshemmer (Vitamin-K-Antagonisten oder NOAKs) leider nicht vermeidbar. Auch für Eliquis wird daher unter den "Besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen" in der Fachinformation auf ein Blutungsrisiko hingewiesen.

Bei Eliquis ist das Risiko für schwere Blutungen jedoch relativ gering. Im direkten Vergleich zwischen Eliquis und dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin traten in der ARISTOTLE-Studie mit 18.201 Patienten unter Eliquis nur in 2,1 Prozent der Fälle schwere Blutungen auf. In der Warfarin-Gruppe waren es 3,1 Prozent. (Die Kategorie bzw. eine Auswertung zu schweren inneren Blutungen ist uns nicht bekannt. Blutungen innerhalb des Schädels (Intrakranielle Blutungen) traten unter Eliquis weniger als halb so oft auf (Eliquis 0,3%, Warfarin 0,8%).)

In der AMPLIFY-Studie wurden unter Eliquis 69 Prozent weniger schwere Blutungen im Vergleich zur Standardtherapie beobachtet.

Wir möchten darauf hinweisen, dass in keiner einzigen Studie der zugelassenen Indikationen von Eliquis höhere Raten für schwere Blutungen gegenüber der bis dahin üblichen Standardtherapie beobachtet wurden.

Zusätzlich liegen aus verschiedenen Ländern (z.B. USA, Dänemark, Norwegen, Schweden, Deutschland) Daten aus dem Versorgungsalltag zum Vergleich der Blutungsrisiken unter NOAKs gegenüber der Standardtherapie (VKA) vor.**  Alle Analysen haben ausnahmslos eine signifikant geringere Rate an schweren Blutungen unter Eliquis im Vergleich zum vermeintlich durch Monitoring "sicheren" Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin bzw. Phenprocoumon) gezeigt.

9. Aus einer Studie von Prof. Gerd Glaeske, basierend auf über 600.000 Patienten der Barmer GKV geht hervor, dass die NOAKs bei Hirninfarkten und Hirninsulten schlechter abschneiden als Vitamin-K-Antagonisten. Sind Pfizer diese Zahlen bzw. die Untersuchung bekannt?

Diese Untersuchung der Barmer GKV ist nicht veröffentlicht, wir können sie daher nicht wissenschaftlich kommentieren. Prinzipiell stehen wir einer gemeinsamen Betrachtung der NOAKs als Gruppe skeptisch gegenüber. Jeder Wirkstoff innerhalb der NOAKs hat pharmakologische Besonderheiten, die die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit beeinflussen können. Daher sind Aussagen zu Gruppeneffekten wissenschaftlich nicht zulässig.

10. Bleibt Pfizer angesichts der Zahlen dabei, dass regelmäßige Gerinnungstests unnötig sind?

Ja, wir bleiben dabei (siehe Antwort 4). In allen zugelassen Anwendungsgebieten haben die Studien gezeigt, dass bei Eliquis keine Blutgerinnungstests notwendig sind und sie sich nicht auf das Behandlungsergebnis auswirken. Zu diesem Schluss kommen auch alle Zulassungsbehörden weltweit.

11. Macht Pfizer individuelle Daten aus Zulassungsstudien frei zugänglich?

12. Wenn nein, warum nicht?

Selbstverständlich nicht, denn Daten aus Phase-III-Studien sind anonym und unterliegen höchstem Schutz. Das geben die strengen Regeln der Behörden und die ethischen Prinzipien der Deklaration von Helsinki vor.

Die Zulassungsstudien sind meist doppelt verblindet. Nur aus wichtigen Gründen (Notfall, behördliche Auflage) ist eine Entblindung der Daten erlaubt. Außerdem haben die Studienteilnehmer nach einer umfassenden Information ihr Einverständnis ausschließlich dafür erteilt, dass ihre Daten für Auswertungen im Rahmen der zuvor genehmigten Prüfpläne verwendet werden dürfen.

13. Kritiker behaupten, dass ein großer Teil dessen, was Pfizer an Ausgaben für Forschung angibt, nichts anderes sei als Marketing-Ausgaben. Könnten sie uns die jährlichen Ausgaben für Marketing und Forschung bitte genau aufschlüsseln?

Die Behauptung der Kritiker ist falsch. Der mit Abstand größte Teil unserer Ausgaben für Forschung fällt für klinische Studien an. 2015 haben wir allein in Deutschland 140 Studien durchgeführt – über 90 Prozent davon sind klinische Studien, weniger als zehn Prozent sind nicht-interventionelle Studien.

Unsere weltweiten Forschungs- und Vertriebs-Ausgaben können Sie stets auf www.pfizer.com im aktuellen Jahresbericht 2015 unter dem Bereich „Investors“ einsehen. Wir bitten Sie um Verständnis, dass wir diese Ausgaben nicht auf Länderebene herunterbrechen.

Bitte schauen Sie doch auch auf: http://www.pfizer.com/research/science_and_technology. Dort können Sie sich umfassend über die Forschung bei Pfizer, unsere Partnerschaften und Ziele informieren.

Anlagen

*

StudieIndikationAnzahl Studien-PatientenLiteratur
ADVANCE-1
ADVANCE-2
Thromboseprophylaxe nach Kniegelenksersatzoperationen3.195
3.057
1
2
ADVANCE-3Thromboseprophylaxe nach Hüftgelenksersatzoperationen5.4073
ARISTOTLESchlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mind. einem Risikofaktor18.2014
AVERROESSchlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mind. einem Risikofaktor5.5995
AMPLIFYBehandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien bei Erwachsenen5.2446
AMPLIFY-EXTProphylaxe von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien2.4867
Summe43.189


** Wir möchten auszugsweise auf die Analysen der Truven Marketscan-, OptumLabs Data Warehouse-, Medicare- und HRI-Datenbank sowie verschiedener nationaler Register verweisen.8,9,10,11,12

Literatur

  1. Lassen MR et al. NEJM 2009
  2. Lassen MR et al. NEJM 2010
  3. Lassen MR et al. NEJM 2010
  4. Granger CB et al. NEJM 2011
  5. Conolly SJ et al. NEJM 2011
  6. Agnelli G et al. NEJM 2013
  7. Agnelli G et al. NEJM 2013
  8. Lip GYH et al. Int J Clin Pract 2016
  9. Lip GYH et al. Thromb Haemost 2016
  10. Yao X et al. JAHA 2016
  11. Lamberts M et al. ESC Poster 2016
  12. Hohnloser S et al. ESC Poster 2016

 

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